ニュース

Jun 01, 2023

TDP

Nature (2023) この記事を引用 3754 アクセス数 55 Altmetric Metrics 詳細 神経細胞およびグリア細胞における TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43) の異常な集合は、神経細胞およびグリア細胞における TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43) の異常な集合が、次のような症状のほぼすべての症例の特徴となります。

自然 (2023)この記事を引用

3754 アクセス

55 オルトメトリック

メトリクスの詳細

神経細胞およびグリア細胞における TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43) の異常な集合は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) のほぼすべての症例と、前頭側頭葉変性症 (FTLD) の症例の約半数を特徴づけます 1,2。 神経変性におけるTDP-43集合の因果的役割は、集合を促進し、ALSおよびFTLD3、4、5、6、7を引き起こすTDP-43をコードする遺伝子であるTARDBPの優性遺伝性ミスセンス変異によって証明されている。 TDP-43 病理を伴う FTLD (FTLD-TDP) の少なくとも 4 つのタイプ (A ～ D) は、集合した TDP-43 の異なる脳分布によって定義され、前頭側頭型認知症の異なる臨床症状と関連しています 8。 我々は以前、極低温電子顕微鏡を用いて、ALSおよびB型FTLD-TDP9においてTDP-43がアミロイドフィラメントに集合することを示した。 しかし、ALS のない FTLD で組み立てられた TDP-43 の構造は不明のままでした。 今回我々は、FTLD-TDPの最も一般的なタイプであるA型を持つ3人の脳から採取した、集合したTDP-43の極低温電子顕微鏡構造を報告する。TDP-43は、どの個体でも同じであった新しい折り目を持つアミロイドフィラメントを形成した。このひだはタイプ A FTLD-TDP を特徴付ける可能性があることを示しています。 このひだは山形バッジに似ており、ALS や B 型 FTLD-TDP の二重螺旋形のひだとは異なり、TDP-43 の異なるフィラメントひだはさまざまな神経変性状態を特徴付けることが確立されています。 この構造を質量分析と組み合わせると、集合したTDP-43の2つの新たな翻訳後修飾、R293のシトルリン化とモノメチル化が同定され、それらがフィラメント形成を促進し、個々のフィラメントで観察された構造変化を促進する可能性があることが示された。 A 型 FTLD-TDP からの TDP-43 フィラメントの構造は、TDP-43 集合の機構研究、および TDP-43 プロテイノパシーの診断および治療化合物の開発の指針となります。

TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43) は、遍在的に発現する RNA 結合タンパク質であり、RNA プロセシングにおいてさまざまな役割を果たします。 それは主に核リボ核タンパク質顆粒に存在しますが、核細胞質シャトルも受けて細胞質リボ核タンパク質顆粒に参加します10。 TDP-43 のアミノ末端部分には、DIX (dishevelled and axin) ドメイン、核局在シグナル、およびタンデム RNA 認識モチーフ (RRM) が含まれています。 カルボキシ末端部分は、グリシン、疎水性残基、グルタミンおよびアスパラギン (Q/N) が豊富な領域を含む、本質的に無秩序な低複雑性ドメイン (LCD) で構成されています。 DIX ドメイン、RRM、および LCD はすべて、TDP-43 とリボ核タンパク質顆粒および RNA の結合に寄与しています 10,11。

疾患では、全長 TDP-43 と異常に切断された C 末端フラグメント (CTF) が集合し、ユビキチン化およびリン酸化されます 1,2。 集合体は直径 10 ～ 15 nm の顆粒繊維状の形態を持っています (参考文献 9、12、13、14、15、16、17、18、19)。 これらは、アミロイド親和性色素チオフラビン-S との結合が不十分です20。 筋萎縮性側索硬化症（ALS）およびTDP-43病理を伴うB型前頭側頭葉変性症（FTLD-TDP）を患う2人の患者の前頭前野および運動皮質から採取したTDP-43のクライオ電子顕微鏡（クライオEM）構造から、アミロイドが示されている同一の二重らせん状の折り目（二重らせん折り目）を有するフィラメント９． これらのフィラメントの規則的なコアは、LCD の N 末端半分 (G282 ～ Q360) によって形成され、隣接する領域はファジー コートを形成します。

他の神経変性状態で組み立てられた TDP-43 の構造は不明でした。 ALS のない FTLD-TDP タイプ A ～ D の 4 人を対象とした最近のクライオ EM 研究では、TDP-43 のアミロイド フィラメントは発見されず、代わりに膜貫通タンパク質 106B (TMEM106B) のフィラメントが FTLD-TDP の特徴であると報告されました 21。 しかし、他の研究では、神経学的に正常な人だけでなく、タウオパチーやシヌクレイノパチーを含む多くの神経変性状態において、TMEM106B フィラメントが年齢依存的にヒトの脳に蓄積することが示されている 22、23、24、25。