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May 30, 2023

糖の in vitro および in vivo 抗原虫薬評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12228 (2023) この記事を引用 203 アクセス 1 Altmetric Metrics の詳細 薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫 (Pf) 感染は、医療従事者にとって大きな負担となっています。

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12228 (2023) この記事を引用

203 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫 (Pf) 感染症は、人口と医療システムにとって大きな負担となっています。 ほとんどの既存の抗マラリア療法に対する Pf 耐性の確立は問題を複雑にしており、アルテミシニン誘導体に対する耐性の出現はさらに懸念されます。 効果的な抗マラリア薬の入手が限られているため、マラリア患者を治癒することはますます困難になっており、この病気を根絶するためのより効果的で手頃な価格の治療法が緊急に必要とされています。 ここでは、モルホリノ - ヌクレオシド ハイブリッドやチオ置換ヌクレオシド誘導体を含む新しいヌクレオシド類似体を調製し、いくつかのヒットをもたらした in vitro および in vivo 抗寄生虫活性について評価しました。特に、Pf3D7 および PfRKL-9 株に対して非常に有効なヌクレオシド - チオピラノシド複合体です。マイクロモル以下の濃度で。 1 つのアデノシン誘導体と 4 つのピリミジンヌクレオシド類似体により、Plasmodium berghei ANKA に感染したマウスモデルにおける寄生虫の負担が大幅に減少しました。 重要なことに、ヒト細胞株 (RAW) に対する重大な溶血や細胞毒性は観察されず、その安全性プロファイルが示唆されました。 予備研究では、これらのチオ糖-ヌクレオシド複合体は抗マラリア薬開発パイプラインを加速するために使用できる可能性があり、さらなる研究に値することが示唆されています。

マラリアは引き続き世界的な健康上の懸念であり、2021 年には世界中で主に子供と妊婦の間で 2 億 4,700 万人が感染し、62 万 5,000 人が死亡しています1。 WHO アフリカ地域は、世界中のマラリアの負担の中で不釣り合いに大きな負担を負っています。 ヒトのマラリアは、蚊が媒介するマラリア原虫属の 5 種の寄生原虫によって引き起こされます。その中で最も蔓延し、致死率が高いのは熱帯熱マラリア原虫 (Pf) であり、マラリア関連死亡の約 90% の原因となっています 2。 さまざまなマラリア対策と根絶の試みにもかかわらず、ほとんどの国ではマラリアを根絶することができていません3。 薬剤耐性、毒性、効果的なワクチン接種の欠如、および薬剤効率の低さはすべて、これに寄与する要因です4。 マラリア原虫の薬剤耐性に対する継続的な戦いには、幅広い治療法の探索と開発が含まれます5。 Pf マラリア、RTS、S/AS016 の予防に使用されている現在のワクチンは中程度の防御しか提供しませんが、新しいワクチン候補のパイプラインは楽観的です。 さらに、現在、最前線の化学療法であるアルテミシニン併用療法（ACT）の効果的な使用は、耐性菌の出現によって脅かされています7。

ワクチンの不足と現行薬に対する耐性の増大により、新しい抗マラリア薬の開発、特に現行の治療薬とは異なる構造と作用機序を持つ薬剤候補を設計することが非常に重要です8。 病原性原生動物は、de novo 経路を介してプリンを合成する能力を欠いているため、発生と増殖はあらかじめ形成されたプリンの回収と再利用に依存しています。 彼らは哺乳類には見られないさまざまな酵素を持っており、治療標的として使用できます9。 ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、ピリミジンヌクレオチド生合成の新規経路と Pf10 のプリンヌクレオチドのサルベージ経路の両方で阻害剤として作用できるため、抗マラリア薬候補の中で最も有望なクラスの 1 つです。 アシクロヌクレオシド 11 および 5'-チオヌクレオシド 12 は、Pf の強力な阻害剤として報告されています。 モルホリンを含む飽和 6 員窒素複素環は、抗原虫化合物の一般的な構造要素です 13、14。

最近、我々は、新しいタイプの炭水化物修飾ヌクレオシド類似体を調製するための合成方法を開発しました。これは、2 つの主要なグループに分類できます。 最初のグループには、5' 末端のモルホリノ単位と 3' 末端のヌクレオシドまたは 2'-デオキシリボヌクレオシドで構成されるモルホリノ-ヌクレオシド ハイブリッドが含まれます15。 2番目のグループは、フラノース環の異なる位置にスルファニルメチル結合置換基を有する、構造的に変化したl-リキソ、d-キシロ、またはd-アラビノ構造のヌクレオシド誘導体で構成されており、C4'へのさまざまなチオールの光開始ラジカル付加によって調製できます。 、ヌクレオシドの C3' または C2' エキソメチレン部分 16、17、18、19。 抗マラリア治療におけるヌクレオシド類似体 11,12 およびモルホリン含有誘導体 13,14 の大きな可能性に関して、我々は新しく開発されたタイプのヌクレオシド類似体の抗原虫活性をテストすることにしました。 ヌクレオシドトランスポーターは、クロロキンなどの特定の抗マラリア薬の取り込みに役割を果たします。 これらのトランスポーターは、寄生虫の原形質膜を通過するヌクレオシドおよびヌクレオシド様化合物の輸送を促進します。 クロロキンは、寄生虫への化合物の侵入点として機能するヌクレオシドトランスポーターを介して熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球に侵入することが示唆されています。 この取り込みメカニズムにより、クロロキンは標的部位に到達し、抗マラリア効果を発揮することができます20。