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薬物に対する二核および単核金属(II)ポリピリジル錯体

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薬物に対する二核および単核金属(II)ポリピリジル錯体

Malaria Journal volume 21、記事番号: 386 (2022) この記事を引用 1423 アクセス 2 Altmetric Metrics の詳細 マラリアは依然として世界で最も毒性が高く、最も致死性の高い寄生虫病の 1 つです。

Malaria Journal volume 21、記事番号: 386 (2022) この記事を引用

1423 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

マラリアは、依然として世界で最も毒性が高く、最も致死性の高い寄生虫病の 1 つであり、特にアフリカや東南アジアではその傾向が顕著です。 大メコン川流域におけるアルテミシニン耐性熱帯熱マラリア原虫株の広範囲にわたる発生は憂慮すべきことである。 これは国家経済を妨げるだけでなく、世界中でマラリアを効果的に抑制し撲滅する上で大きな欠点となっています。 効果的な抗マラリア薬が緊急に必要とされていることは明らかです。

二核および単核の銅(II)および亜鉛(II)錯体はエタノール溶液中で合成され、さまざまな物理測定(FTIR、CHN元素分析、溶解度、ESI-MS、UV-Visible、導電率および磁気モーメント、およびNMR)によって特性評価されました。 。 二銅(II)錯体のX線結晶構造を決定した。 これらの金属錯体の in vitro 溶血活性は B+ 血液で分光学的に評価され、抗マラリア効力は血液段階の薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫 3D7 (Pf3D7) およびアルテミシニン耐性熱帯熱マラリア原虫 IPC5202 (Pf5202) に対して蛍光色素を用いて in vitro で実施されました。 。 金属錯体の作用機序は、PNDA および DCFH-DA 色素を使用した活性酸素種の形成、ミトコンドリア膜電位の JC-1 脱分極、寄生虫溶解物によるマラリア 20S プロテアソーム阻害、およびギムザ染色とヘキスト染色を使用した形態学的研究を決定するために実施されました。

銅(II)錯体は、Pf3D7とPf5202の両方に対してサブマイクロモルからマイクロモルの範囲で抗マラリア効力を示しました。 亜鉛(II)錯体は、優れた治療指数でPf3D7に対して有効でしたが、Pf5202に対しては完全な耐性に遭遇しました。 4 つのうちの中で、二核銅 (II) 錯体が両方の菌株に対して最も強力でした。 亜鉛(II)錯体はRBCの溶血を引き起こさなかったが、銅(II)錯体は濃度の増加とともに溶血の増加を引き起こした。 Pf3D7 株と Pf5202 株の両方における銅(II) 錯体のさらなる機構研究により、ROS の誘導、20S マラリア プロテアソーム阻害、ミトコンドリア膜電位の損失、およびアポトーシスを示す形態学的特徴が示されました。

二核体 [Cu(phen)-4,4'-bipy-Cu(phen)](NO3)4 は非常に強力で、クロロキンおよびアルテミシニンに対する Pf5202 の全薬剤耐性を克服できます。 他の 3 つの銅 (II) および亜鉛 (II) 錯体は、薬剤感受性の Pf3D7 に対してのみ効果があり、後者は RBC の溶血を引き起こしませんでした。 彼らの行動様式には複数の標的が関与します。

WHO は、世界中の 85 の流行国で推定 2 億 4,100 万人のマラリア患者が発生し、2020 年のマラリアによる推定死亡者数は 627,000 人であると報告しました [1]。 アルテミシニンベースの併用療法 (ACT) に対してさえ薬剤耐性が広がり、アルテミシニン耐性の原因である kelch13 変異が独立して出現することによって、状況はさらに悪化しています [2]。 薬剤耐性の結果、ACT の混合薬剤のより多くのメンバーのノックダウンが増加しているため、新しい抗マラリア薬の発見が急務となっています。

金属錯体の開発は、有機分子では達成できない独特の構造的および物理化学的可能性があるため、魅力的な代替薬剤設計であり、これらの金属抗マラリア薬は薬剤耐性に対する潜在的な解決策を提供します [3、4、5、6、7]。 。 4 つの混合配位子カチオン錯体のうち、(N-ベンゾイル-N',N'-ジ(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素)(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル)白金(II)塩化物は、クロロキン感受性マラリア株とクロロキン耐性マラリア株の両方に対して強力な活性を示しました[8]。 さまざまな金属クロロキン錯体のリストのうち、テストした 6 つのうち 3 つが、クロロキン耐性マラリア株に対してより優れた抗マラリア活性を示しました [9]。 別の研究では、試験された銅(II)錯体の1つの効力はクロロキンの32倍、別の抗原虫薬であるトルトラズリルの260倍であり、銅錯体が良い候補であることを示唆しています[3]。 比較すると、リード化合物 [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(phen)][PF6] は、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン/アルテミシニン感受性株である Pf3D7 のクロロキンよりも 2 倍未満の効力しかありませんでしたが、アルテミシニン耐性株 Pf5202 に対しては、クロロキンやジヒドロアルテミシニンほど効果はありません [7]。

 100 μM). The phen ligand has an IC50 value of 4.27 μM towards Pf3D7, showing it to be a bioactive ligand while the 4,4′-bipy is not. In all the metal(II) complexes, metal(II) chelation by phen causes mainly slight enhancement of their antimalarial property except (3) where there is about 5 × enhancement. The copper(II) nitrate was moderately active towards both the Pf3D7 (IC50, ~ 46 μM) and the drug resistant Pf5202 (IC50, ~ 49 μM) malaria strains while the zinc(II) nitrate was not active towards both strains. As expected, the copper(II) complexes (1) and (3) are more cytotoxic towards the drug-sensitive strain Pf3D7 than the corresponding zinc(II) analogues (2) and (4). This could be easily understood from the established characteristic of copper(II) complexes having the ability to induce ROS stress, inhibit growth and initiate cell death [51, 52]. However, as can be seen later, the above zinc(II) complexes do not cause any haemolysis of the RBC at high concentration but are about equally effective against the drug-sensitive malaria strain Pf3D7./p> 100 μM). From the above analysis, it seems that (3) is highly promising and has good potential against drug-resistant malaria when we see that both clinical drugs, chloroquine and artemisinin, encountered a massive drop in efficacy of more than 3000 × and the Pf5202 was totally resistant towards these two drugs. In comparison, another highly promising chemotype, a “half-sandwich” cyclopentadienylruthenium(II) lead compound Ru2, exhibited fast parasiticidal activity against both ring and trophozoite stages of a synchronized Pf3D7 strain and was highly potent against Pf5202 resistant strain (IC50, 0.068 μM) [7]. Surprisingly, the most potent Fe(III)-multidentate ligand complex was more potent towards different resistant malaria strains (IC50, 30–50 μM) than towards chloroquine-sensitive strain Pf3D7 (IC50, 90 μM) [53]. In our case, the copper(II) complex (3) was the reverse, i.e. more potent towards the sensitive strain Pf3D7 than Pf5202./p> 25 µM/p>